唐武德二年（619年），王世充废皇泰主自己称帝，并将裴仁基等人处死。秦琼见王世充非常奸诈，与程咬金等人纵马投奔李唐，唐高祖李渊让其就在李世民府上任职。李世民用秦琼为马军总管。
武德三年（620年），宋金刚先后攻陷晋州、浍州，李世民调关中兵马率领秦琼等前往征讨宋金刚。大军行至龙门关，于柏壁与宋金刚相持，不久永安王李孝基于夏县战败，唐俭、于筠等将也被尉迟恭俘虏。宋金刚等胜后准备回浍州，李世民派遣秦琼、殷开山于美良川与宋金刚等大战，将宋金刚等打的大败。
宋金刚败走，李世民追到介州，宋金刚列阵以对李世民，李世民派遣秦琼、程咬金、李勣在北，翟长孙、秦武通在南，与宋金刚战后假装后退，宋金刚来追，李世民亲率精骑冲杀宋金刚后军，宋金刚大败，尉迟恭等投降。
此次征讨宋金刚，秦琼立功最多，李渊赐给秦琼金瓶，并慰劳秦琼说：“你不顾妻子远来投奔，又立下许多大功，我的肉都可以割下来给你食用，何况是子女玉帛这些。”于是拜秦琼为秦王府右三统军，又赏赐黄金百斤、杂彩六千段，封上柱国。
同年七月，李世民率军攻打王世充、窦建德，用秦琼为先锋，秦琼领几十个骑兵冲锋陷。打败王世充后，秦琼获封翼国公，又赏赐黄金百斤、帛七千段。
武德五年（622年），窦建德部将刘黑闼起兵造反，先后收复昔日窦建德的领土，秦琼随李世民前往征讨。刘黑闼失败后，又赏给秦琼许多物资。
武德六年（623年），秦琼参与玄武门事变，诛杀李建成、李元吉，事后被拜为左武卫大将军，获封邑七百户。而后秦琼经常生病，对人说：“我戎马一生，大小战斗二百余阵，屡受重伤，前后流的血能有几斛多，怎么会不生病！”
武德九年（626年），秦琼获封邑七百户。
四、秦琼（叔宝）是怎么死的？
贞观十二年（638年），秦琼病死。李世民追赠其为徐州都督，陪葬昭陵。李世民命在秦琼墓前造石人马，用以彰显秦琼的战功。
贞观十三年（639年），该封秦琼为胡国公，十七年（640年），李世民画秦琼等人的全身像挂入凌烟阁。
