200年，曹操、袁绍相持于官渡，日子久了，袁绍另派刘备到曹操后方举兵，令曹操腹背受敌，许城以南，吏民皆不安，曹操非常担忧，曹仁进言:「南方以大军方有目前急，其势不能相救，刘备以强兵临之，其背叛固宜也。备新将绍兵，未能得其用，击之可破也。」曹操认为可行，派曹仁率骑兵攻打刘备，刘备大败逃走，并进一步平定多个县城叛军而还。后袁绍遣将领抄西道攻曹操，曹仁拦截韩荀于鸡洛山，成功将他打败，袁绍再不敢分兵而出。再与史涣断了袁军粮道，火烧粮谷。
平定河北后，曹操乘胜围壶关。曹操下令:「城拔，皆坑之。」但围城多月也攻不下。曹仁对曹操进言:「围城必示之活门，所以开其生路也。今公告之必死，将人自为守。且城固而粮多，攻之则士卒伤，守之则引日久;今顿兵坚城之下，以攻必死之虏，非良计也。」曹操实行其计，城中果然投降，于是曹仁以前后功绩进封为都亭侯。
208年，跟随曹操南下，曹仁任为征南将军。赤壁之战败北后，屯兵于江陵，抵挡吴将周瑜。周瑜率数万人来攻，数千前锋已至，曹仁上城楼观望，募集三百人，并派部曲牛金挑战。但敌军人数众多，牛金被围，陈矫在城楼上望见牛金军被围，左右皆惊惧。曹仁大怒，叫左右取马亲自解救，等认为:「贼众盛，不可当也。假使弃数百人何苦，而将军以身赴之!」曹仁不理，被甲上马，带领数十壮骑出城，冲入敌围，牛金得救，后再杀入敌围，解救其余的被围人马，死者只有数人，敌军乃退。曹仁归还，陈矫叹服:「将军真天人也!」三军佩服其勇武，曹操也赞赏他，转封他为安平亭侯。
211年，曹操讨伐叛军马超，任曹仁行安西将军，率领诸将拒马超军于潼关，与后来的曹操大破马超。后、叛变，任曹仁行骁骑将军，统率七军讨伐叛军，攻克。彼再转回征南将军，假节，屯兵樊城，镇守荆州。在宛叛变，曹仁率军大败侯音，并将其斩首，还屯樊城，拜为征南将军。219年，关羽北伐至樊城，于禁援军被汉水淹没，樊城也受连累。曹仁惟有以数千人守城，在城中没有淹没的地方安上木板，关羽乘船围城，粮食就尽，救兵又不至，樊城外内断绝，曹军士气低落，曹仁激厉将士，要以必死之心迎战，众人重新振作。后徐晃救兵到来，水亦稍降，曹仁与徐晃前后攻击关羽，关羽最后败走。
晚年，曹仁与徐晃攻占襄阳和陈邵，将从汉南归附的人民迁移到汉北。黄初四年，也就是公元223年，曹仁逝世。死后，魏文帝赐谥号忠侯。
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