杀死北周明帝宇文毓
然而宇文毓却并不如宇文护所想象的那般懦弱无能，他在处理事务中逐渐显露出自己的聪明才智和才干。他周围逐渐集聚起一批老臣元勋。他致力于发展经济，在百姓中也威望日高。所有这些，都引起宇文护的疑惧和不安。为了试探一下，宇文护假惺惺地搞了一次“归政于帝”的举动，把除了军权以外的所有权力都交还给皇帝。
谁知宇文毓毫不客气地照单全收，并把自己的名号正式改为皇帝(在此以前，北周的最高统治者不称皇帝而叫天王)。这样一来，宇文护害怕了。公元560年，他买通了主管皇宫中饮食事务的一个官员，在皇帝的食物里暗中下了毒药，毒死了宇文毓。
这样，宇文护在公元557年到560年的短短三年多时间里，先后杀死了西魏恭帝元廓，以及北周的闵帝宇文觉和明帝宇文毓三个皇帝，成为中国历史上唯一一位杀死过最多皇帝的人。
