遇上刘备，糜竺的人生开始峰回路转，几度沉浮。
刘备入主徐州，作为徐州文官代表的糜竺有拥立之功。刘备挺看重糜竺，至于信任，还远远谈不上。不过，刘备兵马只有几千，陶谦手下的重要将领曹豹并未归附刘备，由此埋下了失败的种子。
之后刘备和袁术交战，曹豹邀请吕布攻打下邳，刘备回军救援却被吕布击溃，刘备的老婆孩子都被吕布给掳走了。刘备没有了立足之地，只能够辗转广陵，可是在广陵被袁术击溃。军队没有粮食，到了人吃人的绝境。看到刘备这样的窘迫，糜竺做了一个决定，从此改变了刘备的命运，也改变了自己的命运。
糜竺把自己的妹妹，也就是世人所说的糜夫人，许配给刘备，做了刘备的正妻。糜夫人的陪嫁极度豪奢，不但有数不尽的金银，并且还有精兵两千人。正是凭借这两千人，刘备挥师北上重回徐州。吕布为了共同对抗袁术、曹操，答应与刘备讲和。
