然而，河豚鱼的防御机制还远不止如此：很多物种都是剧毒的。某些河豚鱼包含河豚毒素，主要集中在肝脏、生殖腺和皮肤处。尽管这种毒素能够杀死某些捕食者（包括人类），但其它捕食者，例如鲨鱼，完全能够抵挡这些毒素，不会产生任何不良作用。
尽管存在食用河豚毒素的风险，河豚鱼仍是全世界很多地方的一道佳肴。在日本，只有经过训练、得到许可的厨师可以准备河豚鱼这道菜，也被称为河鲀。年轻的厨师必须花费很多年学习如何正确的处理河鲀，保证它没有有毒的肝脏、生殖腺和皮肤。即使有了这些防护措施，每年仍然有一些人因消化没有合适处理的河豚菜肴而死亡。
河豚中毒后，开始舌头和嘴唇会麻木，接着是头痛、头晕和呕吐。最严重的情况时，患者会经历心率加快、血压降低、肌肉麻痹和呼吸困难。在四到六个小时候死亡，这种毒素会麻痹膈肌引起呼吸衰竭而导致人死亡。
