为了及时有效地制定和推行新法，神宗还特命设置了“职制三司条例司”，即制定户部、度之、盐铁三司条例的专门机构，由王安石和知枢密院事陈升之主持。在这个机构中，神宗听从王安石的推荐，进一步起用了吕惠卿、章惇、蔡确、曾布、吕嘉问、沈括、薛向等一批新人，这些人都有一定的实际才干，对于协助王安石拟定和贯彻新法发挥了积极的作用。在变法的过程中，神宗以君权的力量，保证了一系列新法的推行。熙宁二年，新法逐渐出台、实施，但是马上遭到朝内外一批守旧势力的攻击。他们不仅从新法的内容和效益上提出非难，而且在思想、道德上指责王安石“变祖宗法度”，“以富国强兵之术，启迪上心，欲求近功，忘其旧学”，“尚法令则称商鞅，言财利则背孟轲，鄙老成为因循，弃公论为流俗”。在朝议纷纷面前，神宗虽曾一度犹豫，但终不为所动。至于学术、道德上的争论，神宗则认为“人臣但能言道德，而不以功名之实，亦无补于事”。他讲求道德与功名并重，对守旧势力反对变法，空言道德，在政治上无所作为甚为反感。在王安石的解释下，他能理解王安石“天变不足惧，人言不足恤，祖宗之法不足守”的主张，并继续支持新政。在王安石与守旧势力的斗争中，神宗支持王安石，先后罢退一批反对变法的官员。熙宁三年（1070年）神宗进一步提升王安石为同中书门下平章诗。王安石居相位，有了更大的权力，于是，农田、水利、青苗、均输、保甲、免役、市易、保马、方田等新法先后颁行天下，变法进入了高潮。然而，在新政维艰，元丰改制变法虽然在前一阶段取得胜利，但守旧势力的攻击并没有停止，特别是随着变法的逐步深入，触及大地主、大商人的利益越严重，守旧势力的进攻就越猛烈。但随着守旧派势力的增强，变法派内部意见的分歧，神宗对王安石专用信任的程度大大降低，“王安石再相，上意颇厌之，事多不从”，变法不能推进。熙宁九年（1076年），天上出现彗星，守旧派又以“天变”对变法提出非议，神宗更加动摇。他对王安石说：“闻民间殊苦新法”。十月，王安石不得不复求罢相，出判江宁赴，变法失败。元丰八年（1082年）三月，年仅37岁的神宗皇帝在郁郁中病逝。
